Ciencia, sensatez y economía en torno a los virus de la gripe.

Ciencia, sensatez y economía en torno a los virus de la gripe.

marzo 12, 2020

Por el BLOG ANTERIOR ya sabemos cómo cuidarnos personalmente de toda clase de virus, pasados presentes y futuros. Ahora, para quienes no trabajan directamente en el área de salud, enfatizamos el aspecto central de una conducta apropiada en cuanto a las epidemias virales en general: enfocarse en el hospedero, no en el patógeno. Por supuesto que es perfectamente lógico establecer medidas higiénicas para limitar el contagio persona-persona o animal/persona, según sea el caso. Teniendo esto resuelto, es mucho más sensato, en lo sucesivo, concentrarse y actuar en aquello sobre lo que sí tenemos control -nosotros mismos y nuestras personas a cargo- que perder el sueño con aquello que no podemos controlar. En ese sentido, es también nuestra experiencia que lidiar con virus es mucho fácil que lidiar con bacterias (uno de nuestros colaboradores ha trabajado en el Instituto de Medicina Tropical Pedro Kouri, en La Habana, Cuba, teniendo espeluznantes registros del continuo impacto de las infecciones bacterianas en la población humana.) Se estima, por ejemplo, que la meningitis bacteriana causa unas 170.000 muertes anuales (1), lo cual hace parecer insignificantes las fatalidades registradas en cualquiera de las epidemias virales de los últimos cincuenta años (ver tabla).

Fig. En relacion con anteriores epidemias, la mortalidad de las epidemias modernas va en descenso geométrico, se muere MUCHA más gente de catarro y diarrea cada año… no hay necesidad de entrar en panico.

Comparado con las muertes causadas por infecciones respiratorias en general, la infeccion por coronavirus viene produciendo una tasa de fallecimientos claramente mas baja. Considerando solo la actual epidemia de influenza, los servicios del CDC en Estados Unidos reportan que tan solo en esta temporada ya se han reportado infectados mas de 30 millones de personas, 280.000 de las cuales requirieron hospitalizacion, y 19.000 de las cuales fallecieron. Tomando como referencia este marco epidemiologico, el coronavirus tiene como mucho un tercio (1/3) de la mortalidad de la gripe comun.

En el medio, conviene saber algunos detalles acerca de estos peculiares agentes patogenos. ¿Sabías que los virus no son seres vivos? En efecto, a pesar de su extraordinario diseño, los virus ni siquiera califican como organismos unicelulares. Estos simplísimos autómatas biológicos están constituidos apenas de unas hebras de material genético encapsuladas en un sencillo estuche proteico. El nombre correcto de cada uno de estos microscópicos autómatas es, en realidad, virión. Tan pequeño es dicho ente biológico que no fue posible visualizarlo correctamente hasta el surgimiento del microscopio electrónico[1] de barrido. Se denomina virión al ente viral completo consistente en un envoltorio externo (cápside) y una cinta de código genético (ARN o ADN) enrollada en su interior. Es gracias a su material genético interno que los viriones infectan a una célula hospedera con la que entran en contacto, mientras que es la cápside[2] -con ciertas proteínas particulares- la que les confiere especificidad.

 

Captura de pantalla 2020-03-12 a las 8.11.51 a.m.Captura de pantalla 2020-03-12 a las 8.12.08 a.m.

    Fig.1 Coronavirus.                                                                                                                               Fig.2 Zika virus.

A pesar de su increíble diseño, los viriones no son capaces de mantenerse en un estado estable o de alimentarse, no pueden sintetizar por si mismos ninguna sustancia ni generar energía por medios químicos -ni respiran ni fermentan-, y no son capaces de reproducción autónoma (2-4). Sin embargo, están construidos de tal forma que tienden a replicarse (empleando la maquinaria reproductiva en torno al núcleo de células vivas), teniendo incluso cierto grado de adaptabilidad al ambiente. Es entonces que verdaderamente conforman la entidad conjugada que llamamos virus.

De vuelta a nuestro análisis de la mortalidad, durante el brote viral ocurrido en 2002-2003 (SARS), se registraron oficialmente 8.098 casos de infección, con 774 fatalidades (9%), estando claramente más afectados las personas mayores: la mortalidad se concentró en casi el 50% de los individuos mayores de sesenta años (5). Profundizando en los registros epidemiológicos, es obvio que la mortalidad depende del estado de competencia inmune de los infectados, no del agente infeccioso en sí (6).

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Fig. 3 Esquema para la nomenclatura convencional de los virus. Las letras H y N se refieren a los antigenos (proteinas de superficie) Hemaglutinina y Neuroaminidasa

En cuanto a la actual alarma epidémica que tanta cobertura ha recibido en los medios, llegando a detonar una estampida en los mercados mundiales, los coronavirus son una familia de virus, normalmente existentes en animales, responsable de muchos de los catarros y procesos gripales que padecemos regularmente los humanos. Cada temporada, de manera irregular, los viriones experimentan leves mutaciones en sus proteínas de superficie, aquellas que están expresadas en la cápside o cubierta externa, que son quienes le confieren su identidad. Este fenómeno se conoce como “deriva” antigénica (antigenic drifting), y le confiere una cierta novedad al virion en cuestión, razón por la cual se suele anteponer el término novel a la descripción del patógeno nuevo. En la figura de abajo se muestra precisamente la nomenclatura convencional que se ha adoptado en virología para designar a cada virion.

Dada la experiencia registrada a través de la historia, es seguro que surgirán virus nuevos con características antigénicas desconocidas. La cuestión central es cómo prepararse para enfrentar un desconocido virus futuro, que sin dudas habrá de surgir. A continuación presentamos un virus ficticio, “diseñado” por nosotros mismos para fines pedagógicos considerando el método de nomenclatura convencional.

A / BAIRES / 09 / 2023 (H1N1)

Si bien la respuesta inmune innata se encarga eficazmente de lidiar con los antígenos que descubre en el interior del organismo, la segunda oleada defensiva toma un tiempo en organizarse. ¿Cómo ayudaremos entonces al organismo para enfrentar a este extraño virus nuevo, el novel H1N1 denominado BAIRES-23, que aparecerá en el futuro? Pues de la misma manera en que se deben enfrentar todos los otros: robusteciendo nuestro Sistema Inmune con las técnicas ya descritas en el blog anterior (HISTERIA VIRAL).

El temido virus que causó la gripe Española en 1918 está celosamente guardado en instituciones militares norteamericanas, que temen pueda caer en manos de terroristas. En su momento, los observadores se preguntaron -espantados- qué pasaría si se liberara el virus H1N1 responsable de la gran pandemia de 1918. Pues bien, resulta que... no pasó nada en especial. Al reconstruir el virus de la pandemia de 1918 con ingeniería genética se hizo evidente que dichas cepas han estado circulando entre nosotros desde entonces sin causarnos mayores problemas. Es de especial interés el reporte médico de aquella época de que las personas infectadas por la gripe Española que únicamente se enfermaban por dicho virus -es decir, no contraían otras infecciones bacterianas oportunistas- se curaron rápidamente sin problema alguno (6).

 

 

 

 

 

Resucitando a la gripe Española.

Hacia el final de la Primera Guerra Mundial, tras años de malnutrición, sufrimiento y agotadores esfuerzos, cuando decenas de millones de soldados, personal de apoyo y ciudadanos desplazados retornaban a sus respectivas regiones de origen, una gripe desconocida brotó y se extendió como un fuego entre las hambreadas y exhaustas tropas. Esta gran epidemia de influenza en 1918, conocida como la “Gripe Española”, cobró con toda seguridad unos 25 millones de vidas humanas (estimados recientes sugieren cifras mayores).

El brote de 1918 fue indudablemente virulento, dada la pobre condición inmunológica de las personas, sumada al hacinamiento y la falta de higiene, aunque la mayoría de los pacientes experimentaron síntomas de influenza típica, con fiebre de 3 a 5 días seguida de una recuperación completa. Si bien la virología diagnóstica era aún una disciplina inexistente, la bacteriología estaba floreciendo y muchos exámenes post mortem de pacientes realizados por patólogos expertos revelaron patógenos bacterianos en sus pulmones (4). Ya se había establecido el hecho de que la superinfección bacteriana durante otras enfermedades virales podría conducir a muerte; siendo un claro ejemplo el sarampión entre reclutas militares, a menudo fatal (4). Estas distinciones son importante al considerar la cuestión de si "habrá alguna vez otro 1918". Dado que ya sabemos que las infecciones bacterianas secundarias contribuyen masivamente a la mortalidad por influenza, la mortalidad agregada (comorbilidad) de cualquier brote viral futuro será sin dudas controlable por agentes antimicrobianos, tal y como en 1957, y en todos los brotes posteriores.

Dada su siniestra historia, los virólogos habían querido encontrar al virus responsable de la gripe Española por décadas. Esto pudo finalmente realizarse gracias a una combinación de exhumación de cadáveres e ingeniería genética. Sin embargo, tras reconstruir al agente causante de la gripe Española, el equipo de virólogos y bioingenieros no halló ninguna peculiaridad genética en el virus de 1918 que explicara su letal impacto en la población humana. Tal letalidad debió necesariamente, provenir de las paupérrimas condiciones fisiológicas de las personas infectadas. Es evidente que, como dijera Pasteur, Le germe n'est rien, c'est le terrain qui est tout.'  (El germen no es nada, el terreno es todo).

Tras reconstruir al agente causante de la gripe Española, el equipo de virólogos y bioingenieros no halló ninguna peculiaridad genética en el virus de 1918 que explicara su letal impacto en la población humana.

Según el parecer (hipotético) de todos, dada la devastación causada por aquella cepa, el agente de la gripe Española tendría que poseer rasgos genéticos peculiares que lo hicieron radicalmente agresivo. Sin embargo, a diferencia de las cepas de influenza aviar modernas, como la influenza (H5) o (H7), el virus HA 1918 ni siquiera posee una mutación en el "sitio de escisión", un reconocido marcador genético para la virulencia o potencia replicativa de una cepa. La inserción de aminoácidos en el sitio de escisión de la proteína de superficie HA permite que un virus de influenza crezca en los tejidos del hospedero fuera de las células que ya había logrado invadir inicialmente. En ausencia de dichos indicadores clásicos, Reid y sus colegas[3] concluyeron que probablemente había múltiples factores no genéticos responsables de la gravedad del brote viral de 1918.

Es de interés notar que Reid y Taubenberger informaron que el gen HA (que codifica para el antígeno de superficie hemaglutinina) de 1918 tenía una serie de adaptaciones típicas de mamíferos en lugar de aves, pareciéndose más a los virus de humanos o de cerdos, muy difíciles de distinguir unos de otros (razón por la cual hay que tener cuidado a quien ofrecer perlas :-( ). El análisis filogenético, que se utiliza para clasificar los virus de la influenza de acuerdo con su grado de diversidad y desarrollo evolutivo, colocó la HA del virus de 1918 en el subgrupo de los mamíferos. Esto significa que probablemente fue un ancestro de (o estuvo revolcándose con) los primeros virus de influenza que alcanzaron a infectar mamíferos. En un artículo de junio de 2000, "Caracterización del gen neuraminidasa del virus de la influenza Española.”, se describió la secuenciación del gen para neuraminidasa (NA) del infame virus. El gen que codifica para la neuraminidasa es responsable de la síntesis de proteínas de superficie NA (ver imagen previa del virus como referencia). Dichos antígenos de superficie NA permiten entre otras cosas que un virus de influenza migre desde una célula infectada hacia otras células. Es por lo tanto un regulador importante en la propagación de la infección. Si bien el Sistema Inmune reconoce y ataca a los antígenos NA, los anticuerpos generados por el organismo del hospedero no previenen la infección, aunque si limitan significativamente la propagación del virus.

En definitiva, lo interesante es que se haya podido secuenciar el código genético completo del virus de 1918 a partir de la muestra obtenida del cuerpo de la joven Inuit “Lucy”. Los autores encontraron que el gen de NA del virus de 1918 compartía muchas secuencias y características estructurales con las cepas de virus tipo influenza tanto de mamíferos como de aves. El análisis filogenético sugiere que el gen de NA del virus de 1918 estaba ubicado de manera intermedia entre mamíferos y aves, lo que permite inferir que probablemente se introdujo en mamíferos poco antes de la pandemia de la postguerra. Los resultados de la secuenciación sugirieron que el antepasado del virus de 1918 infectó a los humanos en algún momento entre 1900 y 1915.

Según los autores, la cepa existente más estrechamente emparentada con el HA 1918 fue "A / sw / Iowa / 30", la más antigua cepa de influenza porcina clásica registrada. Las cepas contemporáneas del virus de la gripe aviar son muy diferentes del virus de la pandemia de 1918, y desafortunadamente, cepas aviares más antiguas a la pandemia de la post-guerra no estaban disponibles para analizar. En cualquier caso, el HA1 del virus de 1918 tenía solo cuatro sitios de glucosilación, en tanto los HA humanos modernos han acumulado hasta cinco sitios de glucosilación adicionales a través del proceso de deriva antigénica. La deriva antigénica (antigenic drift) se refiere a sutiles cambios en los genes de los virus de la influenza que ocurren progresivamente a medida que el virus se replica a sí mismo en decenas de miles de copias sucesivas. Esta es la razón por la que hay una temporada de gripe cada año (ritmo circanual) y de que se pueda padecer gripe en numerosas ocasiones a lo largo de la vida. Se cree que los sitios de glucosilación son necesarios para la función de los virus de la gripe, y que la aparición de sitios de glucosilación adicionales fue una adaptación de estos virus a los hospederos humanos.

La reconstrucción fue posible gracias el cuerpo de una mujer Inuit (esquimal) que murió debido a complicaciones del virus de 1918, enterrado y preservado en el permafrost a casi dos metros de profundidad. Sus pulmones estaban perfectamente congelados y preservados en el hielo perenne de Alaska. Un investigador norteamericano, Johan Hultin, quien estaba a la caza de este virus desde hacía más de 50 años, exhumó el cadáver de esta joven Inuit fallecida durante la pandemia –a quien llamo Lucy- extrajo sus pulmones, colocándolos de inmediato en líquido de conservación y enviándolos por separado a Taubenberger y a Ann Reid, en el Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas. Diez días después, Hultin fue notificado por los científicos, de que finalmente se había obtenido material genético del virus de 1918, conservado por sesenta años en el tejido pulmonar de Lucy.

Quién es quién entre los virus de influenza.

En definitiva, lo interesante es que se haya podido secuenciar el código genético completo del virus de 1918 a partir de la muestra obtenida del cuerpo de la joven Inuit “Lucy”. Los autores encontraron que el gen de NA del virus de 1918 compartía muchas secuencias y características estructurales con las cepas de virus tipo influenza tanto de mamíferos como de aves. El análisis filogenético sugiere que el gen de NA del virus de 1918 estaba ubicado de manera intermedia entre mamíferos y aves, lo que permite inferir que probablemente se introdujo en mamíferos poco antes de la pandemia de la postguerra. Los resultados de la secuenciación sugirieron que el antepasado del virus de 1918 infectó a los humanos en algún momento entre 1900 y 1915.

Según los autores, la cepa existente más estrechamente emparentada con el HA 1918 fue "A / sw / Iowa / 30", la más antigua cepa de influenza porcina clásica registrada. Las cepas contemporáneas del virus de la gripe aviar son muy diferentes del virus de la pandemia de 1918, y desafortunadamente, cepas aviares más antiguas a la pandemia de la post-guerra no estaban disponibles para analizar. En cualquier caso, el HA1 del virus de 1918 tenía solo cuatro sitios de glucosilación, en tanto los HA humanos modernos han acumulado hasta cinco sitios de glucosilación adicionales a través del proceso de deriva antigénica. La deriva antigénica (antigenic drift) se refiere a sutiles cambios en los genes de los virus de la influenza que ocurren progresivamente a medida que el virus se replica a sí mismo en decenas de miles de copias sucesivas. Esta es la razón por la que hay una temporada de gripe cada año (ritmo circanual) y de que se pueda padecer gripe en numerosas ocasiones a lo largo de la vida. Se cree que los sitios de glucosilación son necesarios para la función de los virus de la gripe, y que la aparición de sitios de glucosilación adicionales fue una adaptación de estos virus a los hospederos humanos.

Es importante recalcar que los autores no encontraron ninguna peculiaridad genética en el antígeno o proteína de superficie HA del virus de 1918 que explicara su virulencia excepcional. Reiterémoslo: la espantosa mortandad de la gripe Española no se debió a ninguna particularidad específica del virus que la causó, antes bien, a la malnutrición e incompetencia inmunológica de los humanos en ese difícil periodo de la Historia.

[2] En algunos viriones, la cápside está envuelta por una membrana grasa, en cuyo caso el virión puede inactivarse por exposición a solventes grasos como el éter y el cloroformo.

[3] El microbiólogo Peter Palese y su equipo crearon los plásmidos (pequeños segmentos de material genético en forma de anillo) utilizados por Terrence Tumpey para reconstruir el virus pandémico de 1918. Entre los muchos logros de Palese, está el diseño de los primeros árboles genéticos virales de la influenza A, B y C, así como la explicación mecanística de los fármacos antivirales.


Ernesto Prieto Gratacós.

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